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Opportunité de l’immunothérapie dans le mélanome uvéal

Equipe SIRIC
12/07/2018
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Identifier les marqueurs de tumeur reconnus par le système immunitaire pour développer des vaccins
Mélanome uvéal - perte d'un chromosome 3

O Lantz - S Piperno-Neumann - M Rodrigues - E Romano - R Barnhill

Réponse et résistance aux points de contrôle immunitaires

O Lantz, S Piperno-Neumann, M Rodrigues, E Romano et R Barnhill

Contexte : Le mélanome uvéal est une tumeur très peu mutée exprimant peu d’antigènes spécifiques mais des lymphocytes T (LT) effecteurs CD4 et CD8 sont retrouvés dans le sang d’environ la moitié des patients. Ceci indique qu’il existe une réponse immunitaire à la présence de la tumeur mais celle-ci est inefficace puisqu’il n’y a jamais de régression spontanée.

Hypothèse : Identifier les antigènes tumoraux cibles de cette réponse immunitaire inefficace et analyser les fonctionnalités des LT avec l’objectif de les stimuler pour obtenir une réponse immunitaire efficace pourrait constituer une approche thérapeutique intéressante.

Objectifs : Caractériser les antigènes spécifiques de la tumeur et le programme de différentiation des LT effecteurs CD4 et CD8.

O Lantz - MH Stern

Prédiction des néo-épitopes et mutations de SF3B1

O Lantz et MH Stern

Contexte : L’épissage est un processus par lequel les ARN transcrits à partir de l'ADN génomique peuvent subir des étapes de coupure/liaison qui conduisent à l'élimination de certaines régions dans l’ARN final et conduisent ainsi à la formation de différentes protéines. La protéine codée par le gène SF3B1 est un facteur essentiel à ce processus d'épissage. 

Dans le mélanome uvéal SF3B1 est muté pour 20 % des patients. Ces mutations entrainent des anomalies de l'épissage et, par conséquence, la formation de nouvelles séquences d’ARN transcrits qui eux même induisent l’apparition de nouveaux peptides (néo-épitopes) reconnus par le système immunitaire par le biais des lymphocytes T. Il est possible, par des analyses bioinformatiques, de prédire ces néo-épitopes ainsi que leur antigénicité.

Hypothèse : Observer une réponse immunitaire dirigée contre les néo-épitopes pourrait permettre de valider les prédictions d’antigénicité et possiblement ouvrir la voie au développement de vaccins.  

Objectifs : Déterminer si les patients SF3B1 mutés ont développé une réponse immunitaire dirigée contre ces néo-épitopes et suivre cette réponse aux différentes étapes de la maladie.

R Barnhill - N Cassoux - S Gardrat - O Lantz - P Mariani - E Romano

Lymphocytes infiltrant les tumeurs (TILs)

R Barnhill, N Cassoux, S Gardrat, O Lantz, P Mariani et E Romano

Contexte : Il est reconnu que le microenvironnement joue un rôle important dans le développement tumoral notamment du fait de la présence des cellules immunitaires.

Hypothèse : Comparer les populations de LT présents au sein de paires de tumeurs/métastases et comparer l’infiltra lymphoïde métastatique par rapport à celui du tissu sain ou du sang devrait donner des indications importantes sur la maladie. Ces informations constituent un prérequis pour le suivi de la réponse immunitaire au cours des immunothérapies.

Objectifs : Identifier sur les différents sous types de cellules T le nombre d’effecteurs naïfs, de cellules T mémoires CD4 et CD8, de LT MAIT et NK ainsi que l’expression d’ICOS et de PD1.

O Lantz - E Piaggio

Néo-épitopes et vaccins

O Lantz, E Piaggio et C Sedlik

Contexte : L’épitope NA-17:HLA-A2, spécifique des tumeurs, est codé par un ARN messager constamment et spécifiquement exprimé dans le mélanome uvéal.

Hypothèse : Compte tenu du faible nombre de mutations dans le mélanome uvéal contrastant avec la présence d’une réponse immunitaire observée chez de nombreux patients, la vaccination pourrait être une voie thérapeutique prometteuse.

Préparation d'un vaccin

Objectifs : Développer une approche vaccinale de type « long peptide » en associant l’épitope NA-17 avec un épitope du virus d’Epstein Barr pour lequel les LT mémoires Th1 CD4 sont présents dans la plupart des individus. Les LT mémoires Th1 CD4 semblant être les meilleures cellules aides pour les cellules LT CD8 spécifiques de tumeurs.