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Exploiter les faiblesses des cellules tumorales

Equipe SIRIC
10/07/2018
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Comment exploiter les connaissances acquises sur la biologie des tumeurs pour identifier de nouvelles approches thérapeutiques. Du sur mesure pour chaque pathologie.
Parcours patient cancers pédiatriques à l'Institut Curie

Gudrun Schleiermacher

Combinaison de thérapies avec les inhibiteurs de ALK dans le neuroblastome

G Schleiermacher

Contexte : L’équipe a récemment mis en évidence le fait que des sous clones de cellules cancéreuses mutées pour ALK dans le neuroblastome pouvaient être présents au diagnostic puis ensuite apparaitre amplifiés à la rechute.

Evolution des sous clones de cellules tumorales dans le neuroblastome
Illustration de l’évolution des différents clones de cellules tumorales au cours du traitement. Un des deux sous-clones (en rouge) issu de la tumeur primaire résiste à la première ligne de chimiothérapie et devient prédominant à 158 jours

Hypothèse : Sachant que des inhibiteurs de ALK font déjà parti de l'arsenal thérapeutique dans d'autres pathologies, l’utilisation de ces thérapies ciblées dès les premières lignes de traitement pourraient permettre d’éviter un certain nombre de rechutes.

Objectif : tester sur des lignées cellulaires les inhibiteurs de ALK en combinaison avec les thérapies de premières lignes avec l’objectif d’introduire cette approche en pratique clinique.

K Laud - O Delattre

Déstabilisation de l’oncogène EWSR1-FLI1 dans le sarcome d’Ewing

O Delattre et K Laud

Déstabilisation de l'oncogène EXSR-FLI1 dans le sarcome d'Ewing

Contexte : Le sarcome d’Ewing est généralement caractérisé par une fusion entre les gènes EWSR1 et FLI1. Cette fusion de gènes aboutit à la formation d’une protéine chimère EWSR1-FLI. L’équipe a récemment mis au point une lignée de cellules d’Ewing contenant le gène de fusion EWSR1-FLI marqué à l’aide d’un fluorochrome.

Hypothèse : Modifier l’expression du gène de fusion EWSR1-FLI et suivre la conséquence de cette action à l’aide du fluorochrome pourrait permettre de mieux comprendre la maladie et d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques.

Objectif : Etudier d’une façon systématique l’impact de réactifs pharmacologiques sur le niveau d’expression de la protéine chimère au sein de la lignée cellulaire. L’utilisation du marquage fluorochrome permet de réaliser une étude à grande échelle au sein de la plateforme de criblage à haut débit Biophenics.

Image "création d'une protéine de fusion marquée par fluorescence à l'aide de l'édition génomique par CRISPR-Cas9" (Karine Laud / Institut Curie): (A) Stratégie d'édition du génome: un double ciblage du gène CRISPR / Cas9 à l'aide d'un ARN guide unique (sgRNA) dirigé contre les régions exoniques encadrant le point de fusion permet d'insérer une cassette TdTomato dans le gène de fusion EWSR1-FLI1 à la suite d'une recombinaison homologue. (B) des images représentatives de la fluorescence obtenues avec le EWSR1-FLI1 marqué au TdTomato; panneau de gauche: noyaux de cellules marqueurs DAPI; panneau rouge: fluorescence Cy3 de EWSR1-FLI1 marqué au Tdt

Didier Surdez - Olivier Delattre

Recherche de vulnérabilités dans le contexte de mutations STAG2 dans le sarcome d’Ewing

O Delattre et D Surdez

Cellules métastatiques du sarcome d'Ewing

Contexte : Les mutations du gène STAG2 sont les secondes mutations les plus fréquentes du sarcome d’Ewing et sont généralement associées à un plus mauvais pronostic. Par le biais de la technique CRISPR l’équipe a généré plusieurs lignées de cellules de sarcome d’Ewing compétentes ou déficientes pour le gène STAG2.

La létalité synthétique correspond à une mort cellulaire résultant de la combinaison de deux mutations, chacune de ces mutations étant viable lorsque présente seule au sein de la cellule. Une stratégie thérapeutique consiste à induire une seconde mutation au sein d’une cellule présentant déjà une mutation connue.

Hypothèse : Pouvoir induire des mutations ciblées au sein de lignées cellulaires STAG2 déficientes devrait permettre d’identifier des évènements synthétiques létaux pouvant conduire à de nouvelles options thérapeutiques et identifier des voies de signalisations importantes.

Objectif : tester une série de composés pharmaceutiques ou tester l’induction de mutations ciblées via la technique CRISPR sur les lignées cellulaires STAG2 déficientes.

Franck Bourdeaut

Inhibiteurs de tyrosine kinase dans les tumeurs rhabdoïdes

F Bourdeaut

Contexte : Lors d’un test à grande échelle effectué sur des lignées cellulaires de tumeurs rhabdoïdes, l’équipe de Franck Bourdeaut a récemment mis en évidence l’intérêt des inhibiteurs de tyrosine Kinase pour de nouvelles approches thérapeutiques.

Le complexe EZH2 a précédemment été identifié comme acteur clef du processus de cancérogénèse.

Hypothèse :  Des études supplémentaires sont nécessaires pour pouvoir envisager des essais cliniques.

L’utilisation de PDX devrait permettre de conduire les études nécessaires sans limitation de tissus.

Objectif : Etudier les mécanismes d’actions des inhibiteurs de tyrosine kinases et tester une approche de létalité synthétique ciblant le complexe EZH2.

Olivier Ayrault - Isabelle Janoueix-Lerosey

La protéomique en tant que nouvelle approche dans la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques

O Ayrault et I Janoueix-Lerosey

1er projet 

Contexte : L’équipe a mis au point une nouvelle technique permettant d’analyser les protéines produites par les cellules (spectrométrie de masse, puis immuno précipitations et enrichissement en phospho peptides via des billes d’oxyde de Titane).

Hypothèse : L’utilisation de cette technique sur des lignées cellulaires dans lesquelles le gène ALK peut être modulé par un inhibiteur pharmacologique ou par un anticorps permettrait d’étudier les protéines impliquées en aval de la voie de signalisation ALK.

Objectif : mieux comprendre les mécanismes de la maladie et éventuellement identifier de nouvelles approches thérapeutiques.

2ème projet

Contexte  : Dans le médulloblastome l’équipe d’Olivier Ayrault développe un projet de modélisation multi échelle incluant pour la première fois les analyses de protéomique et phospho protéomique complètes.

Hypothèse : la technique décrite pour le projet précédent devrait permettre de générer des modèles précis et détaillés.

Objectif : développer une nouvelle approche d’analyse afin de mieux comprendre la maladie