Site de Recherche Intégrée sur le Cancer
Rechercher

Etude génétique et épigénétique du mélanome uvéal

Equipe SIRIC
12/07/2018
Partager
Mieux comprendre la pathologie du mélanome uvéal: suivre son évolution pour découvrir de nouvelles thérapies
Le mélanome uvéal

M Rodrigues - MH Stern

Caractérisation de l’hétérogénéité génétique

M Rodrigues et MH Stern

Contexte : L’Institut Curie est un centre pionnier pour le traitement chirurgical des métastases de mélanome uvéal. Une importante banque de tissus métastatiques a été constituée.

L’Institut Curie est également un centre expert pour l’analyse de « cellules uniques ». Cette technique est particulièrement importante pour l’exploration de l’hétérogénéité tumorale.

Hypothèse : l’hétérogénéité tumorale pourrait expliquer la résistance aux traitements. Certains clones résistants ne seraient pas détruits lors du traitement primaire et seraient à l’origine des lésions récurrentes.

Objectifs : Réaliser une comparaison entre tumeur primaire et métastase (génome complet et ARN), ou entre les différentes métastases ainsi qu’une analyse de l’hétérogénéité au sein de chaque échantillon avec l’objectif d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

R Margueron

Caractérisation des altérations épigénétiques

R Margueron

Contexte : L’inactivation de BAP1 est la seconde plus fréquente mutation observée dans le mélanome uvéal. BAP1 est un gène codant pour une enzyme impliquée dans la régulation de la chromatine (régulation épigénétique).  

Échantillons congelés

Grâce à une collection d’échantillons congelés, de lignées cellulaires et de PDX, l’Institut Curie est en position unique pour étudier les conséquences épigénétiques de l’inactivation de BAP1.

Hypothèse : Comprendre comment l’inactivation de BAP1 remodèle la chromatine et promeut la progression tumorale et étudier la possibilité de contrebalancer ce mécanisme pour identifier des biomarqueurs de sensibilité et développer de nouvelles approches thérapeutiques. 

Objectifs : identifier des mécanismes pouvant compenser la perte de BAP1.

S Alsafadi

Identification de nouvelles stratégies thérapeutiques

S Alsafadi

Contexte : La létalité synthétique correspond à une mort cellulaire résultant de la combinaison de deux mutations, chacune de ces mutations étant viable lorsque présente seule au sein de la cellule. Une stratégie thérapeutique consiste à induire une seconde mutation au sein d’une cellule présentant déjà une mutation connue. Cette approche pourrait s’avérer intéressante dans le cas du mélanome uvéal métastatique pour lequel il n’existe pas d’approche thérapeutique efficace. 

Hypothèse : Utiliser la fragilité induite par la mutation BAP1 pour développer une approche de létalité synthétique permettrait de traiter les tumeurs mutées pour BAP1. En particulier les mutations BAP1 illustrent l’importance de la régulation de la chromatine dans le mélanome uvéal. Cibler la régulation de la chromatine pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique.

Objectifs :

  1. Réaliser un criblage génétique sur des lignées cellulaires pour identifier un/des évènement(s) synthétique(s) létal(aux).
  2. Tester l’efficacité des épidrogues dans des modèles puis évaluer l’efficacité de ces drogues en combinaison avec les thérapies ciblées (inhibiteurs de PKC, MEK et MDM2) ou en combinaison avec les drogues identifiées lors du criblage génétique décrit précédemment.
  3. Etudier les marqueurs pharmacodynamiques pour les modèles résistants et répondants pour les différentes drogues/combinaisons.

Charlotte Proudhon

Biomarqueurs épigénétiques circulants pour le diagnostic et le suivi de la maladie

C Proudhon

Contexte : La méthylation aberrante de l’ADN (hyper ou hypo méthylation) est une caractéristique des cellules tumorales. Or de nouvelles approches permettent désormais d’étudier la méthylation de l’ADN de la tumeur à partir de l’ADN tumoral circulant dans le sang. 

Hypothèse : Détecter des changements de méthylation spécifiques du mélanome uvéal dans le sang permettrait d’éclairer le diagnostic et suivre le traitement de façon non invasive.

Objectifs : Développer une nouvelle approche hautement sensible permettant de suivre des régions multiples et de multiples copies de séquences d’ADN extraites du sang des patients.

Cette approche repose sur des tests de séquençage bisulfite multiplexe pour la détection des régions hyper méthylées spécifiques du mélanome uvéal identifiée à partir des données du TCGA (The Cancer Genome Atlas) ainsi que des hypométhylations ciblant des répétitions reconnues comme hypométhylées dans plusieurs cancers.